La fisiología y farmacología del sistema opioide endógeno comenzaron a conocerse en profundidad a partir de la década de los 70, cuando se descubrieron los primeros peptidos opioides y sus receptores. Los estudios realizados desde entonces, amparados muchas veces por avances técnicos notables en campos como la biología molecular, han permitido caracterizar nuevos receptores y ligandos endógenos, mapear su distribución, dilucidar su papel en distintos procesos fisiológicos y fisiopatológicos o conocer los mecanismos moleculares implicados en su acción. Actualmente se conocen cuatro precursores de opioides endógenos: la preproencefalina, precursor de las encefalinas; la prepro-opiomelanocortina, precursor de la b-endorfina; la preprodinorfina, precursor de las dinorfinas y la prepronociceptina/orfanina FQ, precursor de la nociceptina. En 1997 se añadieron a esta lista las endomorfinas, que a diferencia de los anteriores son ligandos altamente selectivos por un tipo determinado de receptor opioide, el denominado receptor m. En cuanto a estos receptores opioides, hoy se admite la existencia de cuatro tipos principales: m, d, k y ORL1. Péptidos y receptores se hallan profusamente distribuídos en el sistema nervioso central, lo que evidentemente indica un importante papel fisiológico de este sistema opioide.
Centrándonos en el campo de las drogodependencias, obviamente el sistema opioide endógeno está profundamente implicado en el abuso de opioides exógenos como la heroína, morfina, metadona, fentanilo, etc. Los estudios farmacológicos clásicos coinciden en este sentido con los trabajos más novedosos en los que la utilización de animales transgénicos muestra que el abuso de opioides está íntimamente relacionado con su capacidad de estimular el receptor m, mientras que su acción sobre otro tipo de receptores es en este sentido secundaria o incluso puede limitar en parte el potencial adictivo. Desde un punto de vista psicobiológico, hoy se admite también que las neuroadaptaciones responsables de los fenómenos de tolerancia y dependencia física, tan características de los opiáceos, contribuyen al uso compulsivo de estas sustancias pero no son determinantes a la hora de explicar su potencial adictivo; esto ha conducido a estudiar en profundidad y de forma preferente cuál es la relación del sistema opioide endógeno con los procesos de refuerzo y motivación, ya que éstos sí están íntimamente relacionados con los fenómenos centrales de las drogodependencias. La utilización combinada de técnicas comportamentales y neuroquímicas ha permitido establecer que el sistema opioide regula efectivamente la función de las vías nerviosas implicadas en dichos procesos, tales como la vía dopaminérgica mesocorticolímbica Area Ventral Tegmental – Núcleo Accumbens – Corteza Prefrontal. Los agonistas del receptor m activan la función dopaminérgica en esta vía, lo que se relaciona con sus efectos eurofizantes y adictivos; es importante tener en cuenta que esta acción no es exclusiva de los opioides, ya que otras drogas de abuso también activan dicha función de una u otra manera.
Sistema opioide endógeno y otras drogas
En relación con este último punto se han obtenido en los últimos años evidencias claras de que el funcionalismo del sistema opioide endógeno no solamente está implicado en el abuso de sustancias como la heroína, sino que también juega un papel importante en las propiedades reforzadoras de otras drogas. De forma resumida podríamos decir que se ha propuesto la existencia de un sistema opioide endógeno de recompensa que sería activado por las drogas de abuso, de forma que al menos parte del potencial adictivo de las mismas podría modularse farmacológicamente mediante la utilización de fármacos activos sobre receptores opioides. Existen evidencias preclínicas de que ésto podría ser así en el caso de los psicoestimulantes, cannabinoides, nicotina y alcohol; con esta última droga de abuso se ha podido demostrar la utilidad clínica de esta estrategia terapéutica, ya que es bien conocida la disminución del consumo de alcohol que puede obtenerse en pacientes tratados con el antagonista opioide naltrexona. No sería extraño por tanto que en un futuro nos encontremos con una utilización más extendida de ligandos opioides (posiblemente agonistas parciales o antagonistas) en tratamientos de deshabituación a diversas drogas de abuso, o bien con sustancias activas sobre el sistema opioide endógeno en virtud de otros mecanismos de actuación.
La vulnerabilidad individual al consumo de drogas es otro de los fenómenos en los que el sistema opioide endógeno parece estar significativamente implicado. Trabajos realizados con cepas de ratas especialmente susceptibles al efecto reforzador de distintas drogas muestran que estos animales exhiben diferencias en cuanto a su tono opioide basal o a la respuesta del sistema opioide tras la exposición a una droga. También en el caso del alcohol nos encontramos con datos clínicos concordantes, ya que se ha demostrado que la predisposición genética al consumo de dicha sustancia se correlaciona positivamente con el incremento que produce sobre la liberación de b-endorfina y encefalinas.
Conclusión
Se puede concluir por tanto que el estado actual de la investigaciones sobre el papel del sistema opioide endógeno en las drogodependencias abre nuevas expectativas farmacológicas para ayudar a limitar el consumo de distintas drogas de abuso, de forma semejante a lo ya descrito en el caso de la naltrexona y el alcohol.
Fdo.: Dr. Luis F. Alguacil, Lydia Morales y Carmen Pérez-García.
Dpt. Ciencias Biomédicas. Univ. San Pablo CEU
Madrid, España
