Un estudio publicado en Science Advances analiza cómo la cocaína modifica circuitos neuronales específicos del cerebro y contribuye a los comportamientos de búsqueda de la droga. La investigación se centra en la interacción entre el hipocampo ventral y el núcleo accumbens, dos regiones cerebrales implicadas en la memoria, la motivación y el sistema de recompensa. Los resultados sugieren que la sustancia induce cambios duraderos en la actividad de determinadas neuronas a través de mecanismos genéticos y moleculares que podrían explicar parte de la persistencia de la adicción.
El consumo repetido de sustancias puede modificar la plasticidad neuronal, la expresión de genes y el funcionamiento de los circuitos implicados en la recompensa y la motivación. En el caso de la cocaína, estas alteraciones están relacionadas con la probabilidad de recaídas incluso después de largos periodos de abstinencia.
El trabajo analiza el papel de un circuito específico formado por neuronas del hipocampo ventral que se proyectan hacia el núcleo accumbens. Este circuito participa en la asociación entre estímulos externos —como lugares o señales relacionadas con el consumo— y el impulso interno de buscar sustancias. Estudios previos ya habían mostrado que la activación de este circuito puede desencadenar conductas de búsqueda de cocaína, pero no estaba claro si el propio consumo de la droga alteraba directamente las propiedades de estas neuronas.
Los científicos utilizaron modelos experimentales con ratones que podían autoadministrarse cocaína durante varias sesiones. Tras este periodo de exposición, analizaron la actividad genética y eléctrica de las neuronas implicadas en el circuito hipocampo-núcleo accumbens. Los resultados mostraron que el consumo repetido de cocaína incrementa la expresión de una proteína llamada ΔFosB, un factor de transcripción que regula la actividad de múltiples genes y que ya había sido relacionado anteriormente con los procesos de adicción.
El aumento de ΔFosB tuvo efectos directos en la actividad de las neuronas estudiadas. Concretamente, la cocaína redujo la excitabilidad neuronal, es decir, la facilidad con la que estas células generan impulsos eléctricos. Los experimentos demostraron que esta disminución de la excitabilidad depende precisamente de la presencia de ΔFosB. Cuando los investigadores eliminaron este factor de transcripción en las neuronas del circuito, la cocaína dejó de producir ese efecto.
Además de alterar la actividad eléctrica de las neuronas, la cocaína también provocó cambios en la expresión de numerosos genes. Mediante técnicas de análisis transcriptómico, los investigadores identificaron cientos de genes cuya actividad aumentaba o disminuía tras la exposición a la droga. Entre ellos destacó uno en particular: el gen Calr, que codifica una proteína llamada calreticulina.
La calreticulina es una proteína del retículo endoplasmático implicada en el almacenamiento y regulación del calcio dentro de las células. Este elemento químico desempeña un papel fundamental en la comunicación neuronal y en la plasticidad sináptica. El estudio encontró que la cocaína incrementa la producción de calreticulina en las neuronas del circuito analizado, y que este aumento depende directamente de la activación de ΔFosB.
Los experimentos también mostraron que la calreticulina es clave para explicar los cambios en la excitabilidad neuronal. Cuando los científicos aumentaron artificialmente la cantidad de esta proteína en las neuronas, observaron una reducción de su actividad eléctrica similar a la causada por la cocaína. Por el contrario, cuando eliminaron el gen responsable de producirla, la excitabilidad neuronal aumentó.
Estos cambios celulares tuvieron también consecuencias conductuales. En los experimentos de condicionamiento, los ratones con niveles normales de calreticulina desarrollaban una clara preferencia por los lugares asociados al consumo de cocaína, lo que indica la presencia de recompensa. Sin embargo, cuando la proteína fue eliminada en las neuronas del circuito hipocampo-núcleo accumbens, esa preferencia desapareció. Esto sugiere que la calreticulina es necesaria para la expresión del efecto reforzante de la droga.
En conjunto, el estudio propone un mecanismo molecular concreto: la cocaína induce la expresión del factor ΔFosB, que a su vez incrementa la producción de calreticulina en determinadas neuronas del hipocampo. Este proceso reduce la excitabilidad de las células del circuito que conecta con el núcleo accumbens y favorece las conductas de recompensa y búsqueda de la droga.
Los autores señalan que comprender estos mecanismos puede ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas para tratar los trastornos por consumo de cocaína, para los que actualmente no existen medicamentos aprobados específicamente. No obstante, advierten que el estudio se realizó únicamente en ratones macho y que será necesario investigar si estos procesos funcionan de la misma manera en otros modelos y en humanos.
